À leur arrivée dans la région de Cusco, les Incas ne sont qu'une tribu parmi d'autres dans une confédération locale, occupant dans un premier temps un rang subordonné. Leur position de chefs militaires dans la confédération leur permet de gagner progressivement de l'influence lors des règnes successifs.

 Yahuar Huacac puis Viracocha étendent la domination Inca. Néanmoins, le territoire Inca ne dépasse pas un rayon de 40 kilomètres autour de Cusco. En 1438, lors d'une guerre avec la tribu voisine des Chancas, Viracocha abandonne la capitale, mais son fils Pachacutec la défend avec succès et défait les Chancas. C'est le début de l'expansion extrêmement rapide de l'empire.
 Pachacutec, puis après lui, son fils Tupac Yupanqui et son petit-fils Huayna Capac, repoussent les frontières de l'empire du Chili au Sud de la Colombie. L'empire est alors à son apogée et durant ces années, ils firent bâtir de nombreuses cités, forteresses et temples sur tout le territoire.

 Huayna Cápac mourut en 1525 sans avoir désigné son successeur, ce qui entraîna la division de l'empire. Deux de ses fils, les demi-frères Huascar et Atahualpa, convoitaient le trône. La lutte acharnée qu'ils se livrèrent, et qui s'acheva en 1532 avec la capture de Huascar, contribua à affaiblir l'empire.

En 1525, le territoire contrôlé par les Incas comprenait la partie la plus méridionale de la Colombie, l'Équateur et le Pérou, jusqu'à la Bolivie en incluant une partie de l'Argentine et du Chili du Nord.  En 1532, 180 conquistadors Espagnols débarquèrent et débutèrent une lutte armée contre l'Empire Inca, bien que peu nombreux face aux armées Incas de plusieurs dizaines de milliers de soldats. La rapide conquête des Espagnols s'explique par la guerre de succession suite à la mort de Huayna Capac en 1527, la capture du nouvel empereur Atahualpa, la supériorité militaire des Espagnols, leur habileté diplomatique à soulever contre l'empire des tribus locales ainsi que l'assimilation par les Incas des Espagnols à des dieux annoncés par des prophéties.

 La conquête Espagnole s'accompagne de nombreux pillages et de massacres. La colonisation qui s'en suit engendre une catastrophe démographique majeure : la population de l'Empire Inca, estimée entre 12 et 15 millions de personnes avant la conquête, est d'environ 600 000 un siècle plus tard. L'exploitation des indigènes et leur manque de défenses immunitaires contre les maladies apportées par les Espagnols en sont les principales raisons.

 Les Incas se rebelleront plusieurs fois, notamment en 1536 sous le commandement de Manco Inca. La ville de Vilcabamba devient le centre d'un noyau de résistance inca qui y subsistera jusqu'en 1572. La résistance aura un sursaut aux XVII^e et XVIII^e siècles, le plus important épisode sera celui de Túpac Amaru en 1780, toujours avec l’objectif avorté de restaurer l’empire inca.


• Chronologie des civilisations précolombiennes de l'Empire Inca